Italië op het podium van de wetenschap. Het prestigieuze Amerikaanse wetenschappelijke tijdschrift heeft de professor gekozen Andrea Cossarizza om de webinar gewijd aan de pathogenese van Covid-197.500 toegangen tot de training, de beste verbindingsprestaties vastgesteld door de redacteur, tijdens welke de in Friulië geboren wetenschapper de niet-gepubliceerde resultaten van de analyses uitgevoerd door zijn laboratorium aan de Universiteit van Modena en Reggio Emilia op coronavirus-positieve patiënten.
Mogelijk nieuwe farmacologische strategieën in zicht? Het lijkt zo.
Wat gebeurt er tijdens de Sars-CoV-2-virusinfectie
Het gordijn gaat open en er komt een virus: de perfect gecoördineerde "dans" van onze cellen begint. Hoe slaagt Sars-CoV-2 erin om deze perfecte synchronie los te laten? Helaas kan zelfs de meest gevestigde dansgroep valse ‘passen’ maken en de prestaties beïnvloeden. Professor Cossarizza probeert het uit te leggen wat gebeurt er voor en tijdens de black-out op het podium, gebruikmakend van de flowcytometrie en van geavanceerde technologische hulpmiddelen waardoor wetenschappers de tentoonstelling in slow motion kunnen bekijken. Als onder normale omstandigheden elke cel zijn taak nauwgezet uitvoert, verschillende hulpmiddelen rekruteert en met specifieke hulpmiddelen die worden verstrekt, struikelt het tijdens de infectie veroorzaakt door het Sars-CoV-2-virus, wordt de choreografie verkeerd en plotseling. Hij verliest zijn geheugen en vergeet dat hij succesvol is.
Cellen "verliezen hun geheugen"
Daar geheugen, of het vermogen om te reageren op infectieuze agentia eerder aangetroffen, is een van de belangrijkste kenmerken van adaptieve immuniteit. Hoe sneller we ons herinneren hoe we het probleem kunnen oplossen, hoe sneller we onze gezondheid herstellen. Memory helpt "onze dansers" alleen als ze de rol die ze moeten spelen al kennen, terwijl de choreografie in plaats daarvan helemaal nieuw is, moeten ze zich langer inzetten. Dit gebeurt voor Sars-CoV-2. Een vreemdeling die iedereen dwingt tot slopende uren training met slechte resultaten. Niemand begrijpt echt wat hij op het podium moet doen.
De strategieën van immuniteit
De strategieën waarmee specifieke immuniteit werkt, zijn humorale immuniteit (via antilichamen die in het bloed circuleren) en celgemedieerde immuniteit. In dit geval zijn ze klaar om te 'presteren' om de micro-organismen te elimineren, de CD4 + -lymfocyten, waar de T-helper 1, 2, (en andere) populaties zich bevinden, die cytokines (moleculen) afscheiden en andere leukocyten oproepen om 'te verslinden'. "de ziekteverwekker, terwijl CD8 + (cytotoxisch) de geïnfecteerde cellen ter dood veroordeelt en het reservoir van infectie vindt.
De rol van Th17-lymfocyten
Volgens de aankondiging van Cossarizza op het Science-webinar maakt een andere groep "dansende" cellen zijn debuut op het podium voor Covid-19: "Zij zijn de T-helper 17's en worden geproduceerd door de CD4 + -familie" - hij zegt - «Th17-lymfocyten hebben de fundamentele functie van het rekruteren en activeren van neutrofielen, cellen die naar de longen kunnen migreren en sterk betrokken zijn bij de pathogenese van de infectie ".
Deze lymfocyten scheiden IL-17 (interleukine 17, een eiwit dat ook wordt geproduceerd door CD8 +) dat op zijn beurt de productie van andere cytokines en chemokines induceert in de inflammatoire focus: "Momenteel is er een therapeutische strategie die IL-6 blokkeert (een ander eiwit, mediator van koorts en acute fase reacties) "- benadrukt hij -" maar deze ontdekking zou de weg kunnen wijzen naar nieuwe farmacologische benaderingen gebaseerd op de remming van IL-17 ".
Omdat de reactie op een ontsteking niet voldoende is
Het volledige corps de ballet begint de show. Een paar minuten later beginnen de atleten zich geleidelijk terug te trekken achter de schermen en het podium leeg te maken. Uitstekende start, slechte finish.
Dit gebeurt min of meer met de cellen die in groten getale vertrekken om hun talent op het podium te tonen maar ze worden vroeg moe en maken onhandig een einde aan de show. Zonder de traditionele toegift: "Dit proces, dat we hebben gezien bij de geanalyseerde patiënten" - vervolgt hij - "wordt activering genoemd, de eerste massale, uitputting (ze verliezen hun effectiviteit) en veroudering (ze repliceren niet), daarom worden patiënten lymfopenisch, dat wil zeggen, het aantal T-cellen wordt drastisch verminderd ».
Wat gebeurt er in geïnfecteerd plasma
Verandering van celpopulaties is niet het enige aspect dat Covid-patiënten met ernstige ziekte onderscheidt: "In het plasma vinden we een grote verscheidenheid aan cytokines met pro-inflammatoire werking die als een gek zonder coördinatie worden vrijgegeven»- merkt hij op -« de immuunrespons, onhandig en chaotisch wordt bijzonder gevaarlijk voor ons organisme ».
De balans-test
Alles heeft een gewicht. We ontdekken het bitter na het eten van 4 plakjes van onze favoriete cake. De weegschaal meet precies hoeveel gram wellustige gulzigheid ons in gelijke mate heeft gekost de "balans" van flowcytometers weegt meer of minder het aantal cellen dat het lichaam produceert in aanwezigheid van het virus, waarmee met zekerheid kan worden vastgesteld tot welke familie ze behoren. In een zichzelf respecterend dieet moeten alle voedingsstoffen in evenwicht zijn en elke verandering kan zichtbare effecten hebben op het lichaam, dat vet of slank wordt, afhankelijk van de inname van verschillende elementen en met verschillende eigenschappen.
Welke veranderingen in het "dieet" van het immuunsysteem tijdens Covid-19?
Uit de uitgevoerde analyses blijkt een afname van CD4 + - en CD8 + -cellen maar significante verschillen en belangrijke immuunveranderingen ook tussen naïeve cellen (die door secundaire lymfoïde organen gaan - milt en lymfeklieren - wachtend om te reageren op een antigeen), effectorcellen (d.w.z. cellen die het vermogen hebben verworven om moleculen te produceren om het antigeen te elimineren , inclusief CD4 + en CD8 + T-lymfocyten), geheugen (stille degenen die worden gereactiveerd, dankzij de werking van cytokines, alleen wanneer ze een reeds aangetroffen antigeen herkennen) en regulerende T-lymfocyten.
Immuunreactie en regulerende T-cellen
Vooral regulatoire T-cellen (Tregs) zijn verantwoordelijk voor een grote verscheidenheid aan immuunreacties. Im in staat om auto-immuunverschijnselen te onderdrukken, verzacht de allergische reacties of blokkeer de afstoting van een transplantaat, maar ze hebben ook de mogelijkheid om iremmen een beschermende immuunrespons tegen pathogenen of tumoren. Als we de deur openden voor een vreemdeling, konden we binnen de kortste keren het huis aantreffen dat door dieven was binnengevallen en op zijn kop werd gezet. Deze functie kan de progressie van een ziekte of infectie duidelijk bevorderen: 'Verschillende soorten Treg-cellen zijn toegenomen in het perifere bloed van Covid-19-patiënten en de hun plasma bevat grote hoeveelheden IL-10, een ontstekingsremmende cytokine die door deze cellen wordt geproduceerd " - zegt hij - "wat de uitbreiding van het virus bevordert".
Wat de analyses van Covid-19-patiënten ons vertellen
Volgens de gegevens die zijn verkregen uit de analyse van patiënten met een ernstige ziekte, brengen in de CD8 + -populatie veel cellen het CD57-eiwit tot expressie (CD staat voor differentiatiecluster), dat wordt beschouwd als de marker van replicatieve veroudering. Wat betekent het? Dezelfde celpopulatie brengt verschillende eiwitten tot expressie op het buitenmembraan. Deze eiwitten kunnen moleculen in en uit de cel dragen om deze in leven te houden, ze kunnen de cel identificeren als onderdeel van hetzelfde individu, het zijn receptoren die moleculen herkennen en binden die door andere cellen worden geproduceerd: "In dit geval wordt CD57 geassocieerd met veroudering van de mens en chronische infecties "- zegt hij -" zijn aanwezigheid detecteert de functionele tekortkoming van het immuunsysteem, bijvoorbeeld bij patiënten met auto-immuunziekten, infectieziekten, tumoren, en wijst op een hoge gevoeligheid voor celdood ".
De moleculen die ontstekingen kunnen veroorzaken
CD8 + zijn geactiveerd maar kunnen geen celproliferatie ondergaan, ondanks het behouden vermogen om cytokinen uit te scheiden. Stel je voor dat een rijke ondernemer, zich ervan bewust dat zijn dagen geteld zijn, het bedrijf toevertrouwt aan de erfgenamen die niet in staat zijn om winst te maken, maar die alleen goed zijn in het verspillen van de activa: "De activering van cellen met dit soort uitputting houdt niet alleen het ontbreken van klonale expansie in (replicatie), dat wil zeggen, een cel sterft zonder in staat te zijn om efficiënte substituten te reproduceren "- zegt hij -" maar ook de productie van moleculen die ontstekingen kunnen veroorzaken ".
Wat gebeurt er bij ouderen en mensen met overgewicht
Bij oudere patiënten (zelfs bij personen met overgewicht) is er ook een proces van chronische ontsteking niet geassocieerd met infecties met de naam ontstoken (term bedacht 25 jaar geleden door Cossarizza zelf) en wordt geaccentueerd met het vorderen van de leeftijd van de patiënten: "Veroudering wordt vaak geassocieerd met een toename van de ontstekingsreactie die schadelijk kan worden" - zegt hij - "personen die erin slagen om beter te worden om dit fenomeen onder controle te houden en meer ontstekingsremmende moleculen te produceren, hebben ze zeker een betere kans op vermijd de cytokinestorm en overwin het coronavirus. Dat hebben veel honderdjarigen ons al laten zien ».
Wanneer het virus de strijd wint
Patiënten vertonen ook een hoge expressie van PD1 (geprogrammeerde dood), een eiwit op het oppervlak van cellen dat de reactie van het immuunsysteem reguleert bij het induceren en handhaven van perifere tolerantie (het vermogen om niet te reageren op antigenen die door ons lichaam worden geproduceerd) en behandelt geprogrammeerde celdood of apoptose. Wanneer een cel zodanig beschadigd is dat hij niet meer kan worden hersteld of geïnfecteerd is met een virus, wordt hij geëlimineerd. Geïnfecteerde cellen kunnen aan dit lot ontsnappen dankzij de productie van een ander eiwit, PD-L1We hebben een crimineel ter dood veroordeeld, maar wordt vrijgelaten door zijn handlanger die de controle van de bewakers ontwijkt. De verband tussen PD-L1 en PD-1 op natural killer T-lymfocyten (belangrijk bij de herkenning en vernietiging van kanker of geïnfecteerde cellen) is bijzonder schadelijk: "Het voorkomt zowel de activering van deze lymfocyten, dus de vernietiging van de zieke cel" - zegt hij - "als de proliferatie, dus de vermenigvuldiging van immuuncellen die zich inzetten voor de vernietiging van de ziekteverwekker. Het virus bevindt zich midden in zijn opstand ».
Waarom trombose
Onder de belangrijke moleculen die deelnemen aan de ontsteking van ons lichaam tijdens Sars-CoV-2-infectie, de'IL-8 (interleukine 8): "Hij zou kunnen hebben van bijzonder belang, het kunnen rekruteren van neutrofielen uit bloed naar geïnfecteerde of beschadigde weefsels " - hij stelt - "de productie ervan kan worden geïnduceerd door een breed scala aan stimuli zoals TNF-α (Tumor Necrosis Factor), bacteriën, virussen en kan worden gesynthetiseerd door verschillende soorten cellen, waaronder monocyten, macrofagen, endotheel- en epitheelcellen" .
Het endotheel is de binnenbekleding van de bloedvaten, het hart en de lymfevaten. Het voert tal van functies uit, waaronder de regulering van coagulatie en bloedplaatjesaggregatie. Wanneer een respiratoir virus zoals SARS-CoV - 2 de longblaasjes binnendringtzijn de alveolaire epitheelcellen de eerste die ze tegenkomen en infecteren. De IL-8 geproduceerd door ontstoken weefsels trekt neutrofielen en macrofagen aan en activeert ze en wordt uiteindelijk naar de endotheelcellen getransporteerd: "Het beschadigt ze, veroorzaakt activering van bloedplaatjes en intravasculaire trombose" - wijst erop - "In feite lopen veel patiënten met reeds bestaande schade aan bloedvaten, veroorzaakt door bijvoorbeeld diabetes en hypertensie, het risico de ziekte in een acute vorm te ontwikkelen."
Alarmen ondersteunen het immuunsysteem
Tot de killereiwitten behoren ook galectines -3 en -9, die de rol van alarmines spelen en ontstekingsreacties versterken tijdens sepsis of infectie: "Dit betekent dat de toestand van hyperontsteking, waargenomen bij patiënten met Covid-19 " - bevestiging - 'Wordt aangedreven door een overvloed aan moleculen, inclusief diegenen die tot de galectinefamilie behoren, die tegen elkaar optreden en die waarschijnlijk doelwitten voor geneesmiddelen kunnen worden ". Alarmen zijn waarschuwingssignalen dat ze zijn afkomstig van "lijdende" cellen of passief van dode cellen en kunnen de reactie van het immuunsysteem versterken. Laten we ons voorstellen dat we gewond zijn en de mogelijkheid hebben om hulp in te roepen. We schreeuwen om eerst de aandacht van de buren te trekken, die onze stem kunnen horen, de buren haasten ons om ons medicijnen te geven en om hulp te roepen, die op hun beurt alle politiediensten bellen. Voor slechts één wond. Wanneer de alarmine of VOCHTIG (Damage Associated Molecular Patterns) receptoren worden geactiveerd voor de herkenning van pathogenen op aangeboren immuniteitscellen, zoals epitheelcellen (die de eerste barrière vormen tussen organisme en omgeving / virus): `` De link tussen receptoren en alarmen activeert massaal de antimicrobiële en pro -ontstekingsfuncties van de cel, bijv. tumornecrosefactor (TNF), interleukine 6, 8 en type I interferon (IFN) "- legt hij uit -" de pro-inflammatoire cytokines activeren en trekken op hun beurt cellen van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem aan. U verliest de mate van een effectieve immuunrespons ».
De oplossing voor de "Covid-kubus"
Hoe vaak hebben we de beroemde bochtige puzzel gespeeld? De ‘Covid-kubus’ is veel complexer: als we elk vierkant beschouwen waaruit het oppervlak van de kubus bestaat, elke cel die deelneemt aan de verdediging van ons lichaam, en als we de kleur van de vlakken van de kubus beschouwen, familie waartoe ze behoren en op basis waarvan we ze differentiëren, begrijpen we waarom de oplossing van de puzzel nog lang niet op zich laat wachten. Het gaat over coördineren van cellen en moleculen zodat elk vlak van de kubus bijdraagt aan het genezingsproces.
"We hopen niet te ver van de oplossing verwijderd te zijn" - besluit hij - "het is een uitdaging geworden die we niet willen verliezen"De kubus van Rubik kan worden gedraaid volgens 43.252.003.274.489.856.000 verschillende combinaties, maar er is er maar één de juiste. Rubik wilde de mens ervan overtuigen dat er geen onoplosbare problemen zijn, maar dat men de moed moet hebben om het onbekende te verkennen.
Wetenschap en onderzoek bewijzen het. Vandaag meer dan ooit.
