Het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications heeft de studie van professor Andrea Cossarizza gepromoot en kondigt nieuwe mogelijke therapeutische grenzen aan voor de behandeling van Covid-19-patiënten. Het onderzoek, volledig uitgevoerd in Italië aan de Universiteit van Modena en Reggio Emilia, verklaart voor het eerst met een schat aan informatie de betrokkenheid van de moleculen die verantwoordelijk zijn voor de cytokinestorm die de goede werking van het immuunsysteem in gevaar brengt en de functionele uitputting van lymfocyten bij de meest ernstige vormen van de ziekte bepaalt.
De antilichaamcocktail
Tegen de SARS-CoV-2 stelt de Italiaanse wetenschapper zich een machtige voor cocktail van monoklonale antilichamen, in staat om de gelijktijdige aanval van de overvloed aan cytokines die hyperontsteking veroorzaken te stoppen en de beschermende mechanismen van ons organisme verstoren. Net zoals het virus gewelddadig aanvalt, zo begint de wetenschap zichzelf te verdedigen. Niet tegen de vijand die verantwoordelijk is voor de infectie (waarvoor geduldig op het vaccin wordt gewacht), maar tegen de veelvuldige en schadelijke effecten die onze meest geconsolideerde verdediging ontwapenen.
Onder de moleculen die immuun-hyperontsteking activeren en in stand houden, is er niet alleen interleukine-6 (IL-6), waartegen het biologische medicijn Tocilizumab wordt al met succes gebruikt (waarvan de opmerkelijke effecten op mortaliteitsreductie onlangs werden gepubliceerd in The Lancet Rheumatology door de groep van prof. Cristina Mussini en prof. Giovanni Guaraldi), de ontstekingsmoleculen IL-1 en de tumornecrosefactor-TNF. De groep van professor Cossarizza was de eerste die nieuwe doelen identificeerde om het virus te ontwapenen, bijvoorbeeld de pro-inflammatoire cytokinen IL-17, IL-8 en de GITR (proteïne geïnduceerd door glucocorticoïden en verwant aan de TNF-receptorfamilie). De studie, waarvan de voorlopige versie op 20 april werd gepubliceerd op het online platform van de Nature-groep en in de eerste 48 uur werd gedownload door meer dan 4.000 onderzoekers, aangemoedigd klinische proeven die momenteel aan de gang zijn met het gebruik van medicijnen die de werking van IL-17 kunnen remmen, zoals secukimumab en brodalumab, die al worden gebruikt voor andere ziekten (psoriasis en artritis psoriatica). Anti-IL-8-medicijnen zoals Hu-Max-IL8 worden nu getest.
Ga op jacht naar het virus en zijn handlangers
De dader laat altijd een belastend detail achter. Dankzij flowcytometrie (het is een laboratoriumtechniek die een laserlichtstraal gebruikt voor het detecteren, tellen, karakteriseren en scheiden van zwevende cellen), Professor Cossarizza heeft elke "vingerafdruk" van het virus geïdentificeerd op de celpopulaties die betrokken zijn bij het infectieprocesDeze analyse onthult de complexiteit van de acties en kettingreacties op het immuunsysteem die de patiënt gewelddadig beïnvloeden en zijn herstel in gevaar brengen. De studie gepubliceerd in Nature Communications wijst op de rol van lymfocyten en moleculen die tot nu toe zijn verwaarloosd, maar van groot belang voor de toekomstige formulering van geneesmiddelen.In het plasma vinden we een grote verscheidenheid aan cytokinen met pro-inflammatoire werking die als een gek zonder coördinatie wordt vrijgegeven "- merkt hij op -" de immuunrespons, onhandig en chaotisch wordt bijzonder gevaarlijk voor ons lichaam ".
Zoom in op de moleculen
Precies het tegenovergestelde van fotografie gebeurt met de wetenschap. Als je teveel inzoomt, vervaagt het beeld en onderscheid je de details niet meer, doe je het met de data en analyse van een heel klein druppeltje bloed dan zie je steeds meer en beter. Voor een onzichtbaar virus is er een "pixel" die opvalt. Dit zijn de verschillende celpopulaties waarop ons organisme, aangevallen door Sars-CoV-2, de controle verliest. Cossarizza identificeert moleculen en lymfocyten waarop de aandacht moet worden gevestigd voor toekomstige therapieën.
In het bijzonder wijst het op de belangrijke activiteit van Th17 lymfocyten, die de functie hebben van het rekruteren en activeren van neutrofielen (cellen die naar de longen kunnen migreren en sterk betrokken zijn bij de pathogenese van infectie). Deze lymfocyten scheiden IL-17 (interleukine 17) af, wat op zijn beurt de productie van andere cytokines en chemokines in de inflammatoire focus induceert. Er wordt verder onderzoek gedaan naar dit interleukine voor de formulering van een anti-Covid-19-therapie.
Het immuunsysteem wordt aangevallen
Bovendien is een massale activering van de immuunsysteem, uitputting van de afweer (die de effectiviteit verliest) en veroudering (repliceert niet)De uitgevoerde analyses tonen een afname van CD4 + - en CD8 + -cellen, maar significante verschillen en belangrijke immuunveranderingen ook tussen naïeve cellen (die door de secundaire lymfoïde organen gaan - milt en lymfeklieren - die wachten om te reageren op een antigeen), effectorcellen (dwz die het vermogen hebben verworven om moleculen te produceren om antigeen te elimineren, inclusief CD4 + en CD8 + T-lymfocyten), geheugen (de stille die worden gereactiveerd, dankzij de werking van cytokines, alleen wanneer ze een antigeen herkennen dat al is aangetroffen) en lymfocyten Regulerende T-cellen: Met name regulerende T-cellen (Tregs) zijn verantwoordelijk voor een verscheidenheid aan immuunreacties. Ze zijn in staat auto-immuunverschijnselen te onderdrukken, allergische reacties te verzachten of de afstoting van een transplantaat te blokkeren, maar ze hebben ook het vermogen om een beschermende immuunrespons tegen ziekteverwekkers of tumoren te remmen. Deze eigenschap kan de progressie van een ziekte of infectie duidelijk bevorderen: "Verschillende soorten Treg-cellen zijn toegenomen in het perifere bloed van Covid-19-patiënten en hun plasma bevat grote hoeveelheden IL-10, een ontstekingsremmende cytokine die door deze wordt geproduceerd. cellen "- zegt hij -" die de uitbreiding van het virus bevorderen ".
De rol van eiwitten
Veel cellen brengen ook tot expressie het CD57-eiwit (CD staat voor cluster van differentiatie), beschouwd als de marker van replicatieve senescentie: "het wordt geassocieerd met menselijke veroudering en chronische infecties" - zegt hij - "zijn aanwezigheid detecteert de functionele tekortkoming van het immuunsysteem, bijvoorbeeld bij patiënten met auto-immuunziekten, infectieziekten, tumoren, en duidt op een hoge gevoeligheid voor celdood ". De activering van cellen met dit type uitputting omvat niet alleen het ontbreken van klonale expansie (replicatie), dat wil zeggen dat een cel sterft zonder in staat te zijn om efficiënte substituten te reproduceren, maar ook de productie van moleculen die ontstekingen kunnen veroorzaken. Bij oudere patiënten (zelfs bij personen met overgewicht) er is ook een chronisch ontstekingsproces dat niet gepaard gaat met infecties die de naam aanneemt van ontstekingsreactie (een term die 25 jaar geleden door Cossarizza zelf werd bedacht) en wordt geaccentueerd naarmate de patiënten ouder worden: "Vaak houdt veroudering verband met een toename van de ontstekingsreactie die schadelijk kan worden" - zegt hij - «de proefpersonen die kunnen dit fenomeen beter beheersen en meer ontstekingsremmende moleculen produceren, hebben zeker een betere kans om de cytokinestorm te vermijden en het coronavirus te overwinnen. Dat hebben veel honderdjarigen ons al laten zien ».
Patiënten ook manifesteren een hoge expressie van PD1 (geprogrammeerde dood), een eiwit op het oppervlak van cellen dat de respons van het immuunsysteem reguleert bij de inductie en instandhouding van perifere tolerantie (het vermogen om niet te reageren op antigenen die door ons lichaam worden geproduceerd) en behandelt geprogrammeerde celdood of apoptose. Wanneer een cel zodanig beschadigd is dat hij niet meer kan worden hersteld of geïnfecteerd is met een virus, wordt hij geëlimineerd. Geïnfecteerde cellen kunnen aan dit lot ontsnappen dankzij de productie van een ander eiwit, PD-L1. De link tussen PD-L1 en PD-1 op natural killer T-lymfocyten (belangrijk voor de herkenning en vernietiging van tumor- of geïnfecteerde cellen) is bijzonder schadelijk: "Het voorkomt de activering van deze lymfocyten, dus de vernietiging van de zieke cel" - hij zegt - "en de proliferatie, vandaar de vermenigvuldiging van immuuncellen die toegewijd zijn aan de vernietiging van de ziekteverwekker".
Interleukine 8
IL-8 (interleukine 8) neemt ook deel aan de ontsteking van ons lichaam tijdens Sars-CoV-2-infectie: "Het zou van bijzonder belang kunnen zijn om neutrofielen uit het bloed te kunnen rekruteren in geïnfecteerde of beschadigde weefsels" - zegt hij - " de productie ervan kan worden geïnduceerd door een breed scala aan stimuli zoals TNF-α (tumornecrosefactor), bacteriën, virussen en kan worden gesynthetiseerd door verschillende soorten cellen, waaronder monocyten, macrofagen, endotheelcellen en epitheel ".
Het endotheel is de binnenbekleding van de bloedvaten, het hart en de lymfevaten. Het vervult tal van functies, waaronder de regulatie van coagulatie en bloedplaatjesaggregatie. Wanneer het virus de alveolus binnendringt, zijn de alveolaire epitheelcellen de eerste die het tegenkomt en infecteert. De IL-8 geproduceerd door ontstoken weefsels trekt neutrofielen en macrofagen aan en activeert ze, en tenslotte wordt het naar de endotheelcellen getransporteerd: "Het beschadigt ze, induceert activering van bloedplaatjes en intravasculaire trombose" - hij onderstreept - "in feite veel patiënten met reeds bestaande schade in de bloedvaten, veroorzaakt door bijvoorbeeld diabetes en hypertensie, riskeert de ziekte in een acute vorm ».
De moordende eiwitten
Onder de killer-eiwitten galectines -3 en -9, die de rol van alarmins spelen e ze versterken ontstekingsreacties tijdens sepsis of een infectie: "Dit betekent dat de toestand van hyperontsteking, waargenomen bij patiënten met Covid-19" - hij bevestigt - "wordt aangedreven door een overvloed aan moleculen, waaronder die van de galectinefamilie, die tegen elkaar inwerken en die waarschijnlijk worden drugsdoelwitten ». Alarmen zijn waarschuwingssignalen die afkomstig zijn van "lijdende" cellen of passief van dode cellen en die de reactie van het immuunsysteem kunnen versterken. Wanneer de alarmen of DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) worden vrijgegeven, worden de receptoren voor de herkenning van pathogenen op aangeboren immuniteitscellen geactiveerd, bijvoorbeeld epitheelcellen (die de eerste barrière vormen tussen het organisme en de omgeving / virus): " koppeling tussen receptoren en alarmen activeert massaal de antimicrobiële en pro-inflammatoire functies van de cel, bv. tumornecrosefactor (TNF), interleukine 6, 8 en type I interferon (IFN) "- legt hij uit -" de pro-inflammatoire cytokines activeren en trekken op hun beurt cellen van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem aan. U verliest de mate van een effectieve immuunrespons ».
De uitstekende resultaten van de Italiaanse studie zullen van fundamenteel belang zijn voor wetenschappers van over de hele wereld, die al maanden aan het werk zijn om de overwinning tegen het virus te behalen.
De wetenschap geeft niet op en zet haar strijd in samenhang voort: «We zullen niet stoppen» - besluit hij - «totdat we hem hebben afgeschaft. Het is een uitdaging en een belofte om na te komen ».
Het onderzoeksteam
In studie, volledig uitgevoerd door het Modenese team onder leiding van Prof. Andrea Cossarizza, bijgestaan door onderzoekers Sara De Biasi en Lara Gibellini van UNIMORE, tal van artsen en onderzoekers van de universiteit en de Polyclinic Company namen deel, waaronder Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
"Ik moet - zegt Cossarizza - mijn medewerkers bedanken die sinds het begin van de pandemie hele maanden in het laboratorium hebben doorgebracht zonder te stoppen, inclusief Pasen, voor hun hulp bij het ophelderen van de immunologische basis van deze verwoestende ziekte. Zonder de onderzoekers Sara De Biasi en Lara Gibellini, met Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, en zonder de hulp van talloze en gepassioneerde klinische collega's hadden we dit niet kunnen bereiken finishlijn. Niet zozeer de publicatie van onze inspanningen in Nature Communications, maar de verdieping van de immunopathogenese van COVID-19 om nieuwe en steeds effectievere therapeutische paden te vinden ”.
